小核酸技术已有20多年发展历程，2013年后以Alnylam为代表的企业研发出新的化学修饰技术和GalNAc递送技术等，解决了小核酸研发的有效性和安全性的问题，重燃了小核酸药物的研发热情。目前，随着适应症的扩围以及越来越多的产品进入临床后期，2022年小核酸市场规模接近40亿美元，商业化爆发在即。

但不可否认的是，商业化小核酸的CMC研发存在亟需解决的诸多难点与痛点。“小核酸业内通用的亚磷酰胺固相合成法只有四步反应，听起来过程很简单，但这四步需要重复N次，任何小的工艺上的区别和原料相关的杂质都会被无限放大。”圣因生物CMC 副总裁姜斯博博士接受采访表示，“大家合成设备和流程大同小异，关键在于对细节的把控和经验的积累。”

2022年，在小核酸CDMO公司Nitto Denko Avecia Inc. 从事工艺开发和放大生产多年的姜斯博博士，入职了小核酸初创企业圣因生物，完成了从乙方到甲方的转型。姜博士基于多年的小核酸CMC开发经历，逐渐积累了对合成、质控、成本控制、供应链选择的经验和思考。本次采访将尝试从CMC的角度，与姜博士一起为大家回顾小核酸目前国内外的发展现状和未来展望。

采访 | 嘉宾：圣因生物CMC副总裁 姜斯博博士

采访 | 媒体：猎药人俱乐部&E药经理人 （ 特别鸣谢博迈思协助此次采访）

Q1：了解到姜博士专注在小核酸领域多年了，可以简要分享您的学术以及从业经历吗？

姜斯博博士：我本科就读于吉林大学高分子专业，08年毕业后进入美国佐治亚州立大学，出于兴趣选择了小核酸方向攻读，主要从事化学修饰小核酸的合成及相关结构生物学研究。2014年博士毕业后加入Nitto Denko Avecia （Nitto Denko Avecia Inc. 是寡核苷酸原料药生产和CMC开发领域的领导者），后担任工艺开发团队负责人，主要支持临床前、临床和预商业化的医用小核酸项目。在2022年1月我加入了圣因生物，担任CMC负责人，工作内容包括圣因生物CMC平台搭建，siRNA原料药和制剂的工艺分析开发及生产等。

Q2：从Nitto Denko Avecia到圣因生物，您的身份可以说完成了一个从“乙方”到“甲方”的转变。是什么契机促使您选择加入圣因生物？

姜斯博博士：之前在乙方工作的侧重点更多是聚焦在从临床前、临床候选物开始，支持原料药CMC的开发、满足甲方的项目需求，并随着甲方管线的进展完成预商业化及商业化的CMC方面的工作。相较于甲方公司，乙方公司对候选药物的选择和开发策略认知相对局限，更多是从单纯CMC的角度而非药品开发全周期的角度来思考和解决问题。从“乙方”到“甲方”的转变主要是希望能将多年积累的小核酸CMC经验运用到小核酸药物开发的全生命周期，并在这个过程中加深对小核酸药物开发全流程的理解。

至于为何选择圣因生物，基于在头部乙方公司多年的工作经历，接触过很多类型的甲方客户，对于优质的甲方公司有自己的一些想法和判断，这里分享几点个人觉得比较重要的。

首先，出众的研发能力、小核酸药物开发全流程的工业界经验是非常重要的。圣因生物的创始团队在小核酸领域已深耕多年，CEO王为民博士是业界领先的小核酸药物化学家之一，拥有超过25年的产业界研发经验，一直是RNA药物行业的主要贡献者，发表了60多篇与RNAi疗法相关的科学论文和专利。在创立圣因生物之前，王博士在Dicerna Pharmaceuticals带领团队开创了Dicerna的肝脏靶向GalXC技术以及肝外递送平台（Dicerna于2021年被诺和诺德以33亿美元收购）。更早地，在全球范围内RNAi药物研发的起步阶段，王博士即作为siRNA公司的早期主要团队成员成功建立RNAi分子的脂质纳米粒（LNP）递送平台，后被默沙东收购，并继续留在默沙东带领团队开展RNAi药物的内部研发工作，期间也参与评估了百余项与RNA药物相关技术的外部合作机会。

其次，自主的知识产权是我非常看重的，小核酸行业高速发展多年，现有专利众多，行业内也经历了多次因专利产生的纠纷。完全自主的、有独创性的知识产权是初创公司在业内立足的根本之一。圣因生物在我加入前，已申请多项小核酸化学修饰及递送专利，并且持续地有独创性的专利申请，展示了强大的创新能力和对核心专利的重视。

此外，还有一点考虑就是，我希望在早期就加入一家的“潜力股”公司，这样可以了解到更多小核酸上游早期开发的难点和挑战，尽早把自己的经验运用到项目开发中去。这些原因使得我对这家公司和创始团队有了浓厚的兴趣，后来经过深入沟通和相互了解也发现我们的想法和目标也十分契合，于是就非常愉快也信心满满地顺利加入了圣因生物在波士顿的研发中心。

Q3：您从事小核酸药物CMC研究这些年遇到过哪些挑战，有怎样的心得体会？

姜斯博博士：先说三点吧，这三点也是多年业内的共识。

第一，从工艺及质量控制的角度，小核酸合成化学虽然相对简单，但是工艺步骤重复度很高，通过固相合成进行多个循环将原料逐一连接。在这个过程中，每个步骤都会产生不同杂质，任何微小的杂质都会积少成多，且合成过程中对中间体缺乏有效的检测手段，因此对细节的把控能力要求比较高。

第二，从分析的角度，随着最近十几年行业的发展，出现了很多针对小核酸的分析仪器、设备和方法，即便如此，小核酸分析仍存在很大改进空间。主要原因是小核酸原料药、制剂中的杂质种类繁多，包括工艺相关、原料相关杂质等，且很多杂质和目标产物结构上非常类似，需要很多分析方法开发工作才能达到理想的分离效果。因此需要采取不同的分析手段、尝试不同的组合，来达到所需的定性、定量分析要求。

第三，从原料供应的角度，小核酸合成对单体及试剂质量要求高，业内尚无统一的标准。尤其是单体的种类及每个种类所对应的杂质繁多，而且很多杂质会经固相合成被引入到原料药中。不同供应商的制备工艺也可能存在不同，会导致原料及后续原料药的质量发生变化。原料采购和质量把控是小核酸药物CMC重要的一环。

Q4：小核酸药物的成本控制面临挑战，您认为成本控制的关键是？

姜斯博博士：有很多人都向我咨询过小核酸成本控制的问题。目前小核酸的生产成本主要分成两块：一部分是原料的成本，包括单体、固相载体、溶剂、纯化填料、超滤膜包等；另一部分是生产成本，包括厂房成本、设备成本、人力成本等。小核酸的成本控制是所有企业需要解决的一大挑战。目前小核酸原料国内正在逐渐实现国产替代，试剂溶剂重复利用也有多家公司在做深入研究，未来小核酸的原料成本有望大幅下降。对于生产成本方面，各家公司化学平台、生产平台下的成本可能会有较大的差别，这也是各家公司在早期进行平台设计和研发时需要考虑进去的重要因素，同时也需要根据各自项目特点去不断优化自身平台工艺下产品的纯度、产率等，提高物料转化率。

Q5：圣因生物是一家什么样的公司？

姜斯博博士：圣因生物成立于2021年初，成立的初衷就是开发基于RNA干扰（RNAi）技术的创新药，解决全球未满足的医疗需求。我们目前已完成三轮融资，总融资额超过一亿美元。目前公司在中国苏州、美国波士顿均设有研发中心，在上海设有临床运营团队。

管线方面，我们目前有1条管线在临床I期，2条处于IND enabling的阶段，此外还有一些处于正在进行药物筛选和临床前候选化合物确认阶段。目前进展最快的是我们的SGB-3403项目，5月底在澳大利亚完成了首例健康受试者给药，目前也在稳步推进单剂量爬坡试验。SGB-3403是一个靶向肝细胞 PCSK9 的 siRNA-GalNAc 结合物，采用了圣因生物自主知识产权的新一代GalNAc偶联递送技术，临床上可用于高胆固醇血症、混合型血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗，以降低心血管事件的风险。我们在临床前的疾病模型中也观察到了它相较于对标产品更强的活性和药效持续性，因此有望成为该靶点的“Best-In-Class”siRNA药物。

Q6：作为一家小核酸公司，圣因生物是否拥有自主知识产权的递送技术？

姜斯博博士：公司成立以来已建立具有自主知识产权的核酸药物化学修饰和肝内肝外递送技术平台。圣因生物的GalNAc平台，与小核酸偶联后可精确靶向肝脏，可以在做到精准、高效的同时实现低毒性、低生产成本。另外，该平台可以延伸至很多肝部疾病，包括高血脂、肝炎、其他代谢类疾病等。我们的每个项目都与业内领先公司比如Alnylam的 L96 GalNAc作对比，通过重复性的实验数据证明，圣因生物的自主知识产权的GalNAc偶联递送平台可以有同类最优的表现。

Q7：目前已上市了一款靶向PCSK9小核酸药物，圣因生物的SGB-3403介入该靶点的战略思考是？

姜斯博博士：我们在21年初公司成立时立项SGB-3403主要出于以下几点考虑：

一是作为初创公司，我们需要尽快验证和展示我们的平台和技术，选择一个像PCSK9这样被充分验证而且容易获得对标药物的靶点是最合适的，可以更快、更明确地让我们了解到自己的GalNAc偶联递送平台和核酸化学修饰技术与国际领先公司相比处于什么样的位置，并且通过不断地迭代优化去实现超越；

二是我们认为虽然国外已经有已上市的PCSK9小核酸药物，但它所采用的技术和展现出的药品特性还是有改进的空间，比如在给药间隔和生产成本等方面，而圣因有这样的信心利用自己的专有技术去实现这样的突破，并且形成自己的专利壁垒；

三是我们认为降血脂的未被满足的临床需求和市场空间足够大，而且小核酸药物相对于其他药物类别又有较大的安全性和便利性优势，尤其是国内还没有任何已获批上市的PCSK9小核酸药物，哪怕未来诺华的Inclisiran首先获批，如果我们能够成为领先获批上市的国内研发生产的药物，还是有巨大的商业潜力和价值的。

Q8：研究机构预计2025年小核酸市场将达到116亿美金市场，这一庞大市场的主要驱动力在哪里？目前市场规模距离这个数字还有一定距离，当下小核酸商业化主要阻碍是什么？ 

姜斯博博士：目前而言，小核酸药物想达到百亿级的市场规模，首先是要有更大的适应症获批来支撑，现在已经有很多针对高血脂，高血压，非酒精性肝炎，乙肝等大适应症的小核酸药物正在进行晚期临床研究，包括许多针对罕见病的小核酸产品在国外未来也会陆续上市，这是市场快速增长的一个关键驱动因素。国内的小核酸药物研发还处于起步阶段，基本还不存在“市场规模”这一概念，这一点与国外相比还有较大的差距，然而国内的产业界也已经开始注意到小核酸这一新药物类型的巨大潜力并不断加大研发投入，包括一些传统药企以及像圣因生物这样有着深厚技术和经验积累的初创公司都纷纷加入，相信国内的小核酸药物研发未来也会有越来越多的突破，市场也会迅速发展起来。 

从CMC的角度，目前商业化的制约因素包括生产的成本和产能。一般而言，小分子和单抗可以通过提高反应釜、发酵罐的体积靠规模化效应来降低成本。但目前对于小核酸而言，主流还是通过固相合成技术生产，会受到设备流速和反应柱直径等物理限制，现在一个最大的合成设备只能生产5-7公斤的原料药，年产也不到1吨。行业迫切需要更高效更低成本的生产工艺，来满足未来市场对成本和产能的需求。相信随着国内小核酸研发和相关市场的逐渐发展壮大，上下游的配套服务和成本控制也会有快速的提升，小核酸药物相对于其他药物类别的成本优势也能进一步突显出来。

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